今日 PRP として知られる概念は、1970 年代に血液学の分野で初めて登場しました。血液学者は数十年前、末梢血中の基礎値を超える血小板数から得られた血漿を説明するために PRP という用語を作りました。10 年以上後、PRP は多血小板フィブリン (PRF) の一種として顎顔面外科で使用されるようになりました。この PRP 誘導体に含まれるフィブリン含有量は、その接着性と恒常性維持特性にとって非常に価値があり、PRP には持続的な抗炎症特性があり、細胞増殖を刺激します。最終的に 1990 年代頃には PRP が普及し、最終的にその技術は他の医療分野にも移転されました。それ以来、このポジティブな生物学は広範囲に研究され、プロスポーツ選手のさまざまな筋骨格系損傷の治療に応用され、広くメディアで注目されるようになりました。PRP は整形外科やスポーツ医学に効果があるほか、眼科、婦人科、泌尿器科、循環器科、小児科、形成外科でも使用されています。近年、PRP は皮膚潰瘍、傷跡の修正、組織再生、皮膚の若返り、さらには脱毛の治療に効果があるとして皮膚科医からも賞賛されています。
PRP が治癒および炎症プロセスを直接操作することが知られているという事実を考慮すると、治癒カスケードを参考として導入する必要があります。治癒プロセスは次の 4 つの段階に分かれています。炎症;細胞およびマトリックスの増殖、そして最後に創傷のリモデリング。
1. 組織の治癒
組織治癒カスケードが活性化され、血小板の凝集、血餅の形成、一時的な細胞外マトリックス (ECM) の発達につながるプロセスが行われます。その後、血小板は露出したコラーゲンおよび ECM タンパク質に付着し、細胞の放出における α 顆粒の存在を引き起こします。生理活性分子 血小板には、成長因子、ケモカイン、サイトカインのほか、プロスタグランジン、前立腺サイクリン、ヒスタミン、トロンボキサン、セロトニン、ブラジキニンなどの炎症誘発性メディエーターなど、さまざまな生理活性分子が含まれています。
治癒過程の最終段階は、創傷の再形成に依存します。組織のリモデリングは、同化反応と異化反応の間のバランスを確立するために厳密に制御されています。この段階では、血小板由来成長因子 (PDGF)、トランスフォーミング成長因子 (TGF-β)、およびフィブロネクチンが線維芽細胞の増殖と遊走、および ECM 成分の合成を刺激します。ただし、創傷が成熟するタイミングは、創傷の重症度、個人の特性、および損傷した組織の特定の治癒能力に大きく依存し、組織の虚血、低酸素症、感染症などの特定の病態生理学的要因および代謝要因が治癒プロセスに影響を与える可能性があります。 、成長因子の不均衡、さらにはメタボリックシンドローム関連疾患。
治癒プロセスを妨げる、炎症を促進する微小環境。問題を複雑にしているのは、成長因子 (GF) の自然な作用を阻害する高いプロテアーゼ活性もあります。PRP は、有糸分裂促進性、血管新生性、および走化性の特性を有することに加えて、悪化した炎症を制御し、同化刺激を確立することによって、炎症を起こした組織における悪影響を打ち消す可能性がある生体分子である多くの成長因子の豊富な供給源でもあります。これらの特性を考慮すると、研究者はさまざまな複雑な損傷の治療に大きな可能性を見出しているかもしれません。
2. サイトカイン
PRP のサイトカインは、組織修復プロセスの操作と炎症性損傷の制御において重要な役割を果たします。抗炎症性サイトカインは、主に活性化マクロファージによって誘導される炎症誘発性サイトカイン応答を媒介する広範囲の生化学分子です。抗炎症性サイトカインは、特定のサイトカイン阻害剤および可溶性サイトカイン受容体と相互作用して炎症を調節します。インターロイキン (IL)-1 受容体アンタゴニスト、IL-4、IL-10、IL-11、および IL-13 は、主要な抗炎症性サイトカインとして分類されます。創傷の種類に応じて、インターフェロン、白血病抑制因子、TGF-β、IL-6 などの一部のサイトカインは、炎症促進効果または抗炎症効果を示すことがあります。TNF-α、IL1、および IL-18 は、他のタンパク質の炎症促進効果を阻害する可能性のある特定のサイトカイン受容体を持っています [37]。IL-10 は最も強力な抗炎症性サイトカインの 1 つで、IL-1、IL-6、TNF-α などの炎症促進性サイトカインを下方制御し、抗炎症性サイトカインを上方制御します。これらの逆調節機構は、炎症誘発性サイトカインの産生と機能において重要な役割を果たします。さらに、特定のサイトカインは、組織修復に重要な線維芽細胞を刺激する特定のシグナル伝達応答を引き起こす可能性があります。炎症性サイトカイン TGFβ1、IL-1β、IL-6、IL-13、および IL-33 は、線維芽細胞を刺激して筋線維芽細胞に分化し、ECM を改善します [38]。次に、線維芽細胞はサイトカイン TGF-β、IL-1β、IL-33、CXC、CC ケモカインを分泌し、マクロファージなどの免疫細胞を活性化して動員することで炎症促進反応を促進します。これらの炎症細胞は、創傷部位で複数の役割を果たしており、主に創傷除去を促進するほか、新しい組織の再構築に不可欠なケモカイン、代謝産物、成長因子の生合成を促進します。したがって、PRP に存在するサイトカインは、細胞型媒介免疫応答の刺激において重要な役割を果たし、炎症期の解消を促進します。実際、一部の研究者はこのプロセスを「再生炎症」と名付けており、炎症シグナルが細胞の炎症を促進するエピジェネティックなメカニズムを考慮すると、患者の不安にもかかわらず、炎症段階は組織修復プロセスが正常な結論に達するために必要な重要なステップであることを示唆しています。可塑性。
3. フィブリン
血小板は、線溶反応を上方制御または下方制御する可能性がある線溶系に関連するいくつかの因子を保有しています。血栓分解における血液成分と血小板機能の時間的関係と相対的な寄与は、依然としてコミュニティで広範な議論に値する問題です。文献には、治癒過程に影響を与える能力で知られる血小板のみに焦点を当てた多くの研究が紹介されています。数多くの傑出した研究にもかかわらず、凝固因子や線溶系などの他の血液学的成分も効果的な創傷修復に重要な貢献をしていることがわかっています。定義上、線維素溶解は、フィブリンの分解を促進する特定の酵素の活性化に依存する複雑な生物学的プロセスです。線維素溶解反応は、フィブリン分解産物 (fdp) が実際には、創傷治癒に必要な血管新生からのフィブリンの沈着と除去に先立つ一連の重要な生物学的事象である組織修復を刺激する分子因子である可能性があることを他の著者らによって示唆されている 。損傷後の血餅の形成は、組織を失血や微生物の侵入から保護する保護層として機能し、修復中に細胞が移動できる一時的なマトリックスとしても機能します。血餅はセリンプロテアーゼによるフィブリノーゲンの切断によって生じ、血小板は架橋フィブリン線維ネットワーク内に凝集します。この反応は、血栓形成の主な出来事であるフィブリンモノマーの重合を開始します。血餅は、活性化された血小板の脱顆粒時に放出されるサイトカインや成長因子の貯蔵庫としても機能します。線維素溶解系はプラスミンによって厳密に制御されており、細胞遊走、成長因子の生物学的利用能、および組織の炎症と再生に関与する他のプロテアーゼ系の制御の促進において重要な役割を果たしています。ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（uPAR）やプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）などの線維素溶解の主要成分は、創傷治癒の成功に必要な特殊な細胞型である間葉系幹細胞（MSC）で発現していることが知られています。
4. 細胞の移動
uPA-uPAR 結合を介したプラスミノーゲンの活性化は、細胞外タンパク質分解を促進するため、炎症性細胞の遊走を促進するプロセスです。uPAR には膜貫通ドメインや細胞内ドメインが欠如しているため、このタンパク質は細胞遊走を制御するためにインテグリンやビトレインなどの共受容体を必要とします。さらに、uPA-uPAR 結合により、硝子体コネキシンおよびインテグリンに対する uPAR の親和性が増加し、細胞接着が促進されました。プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1 (PAI-1) は、細胞表面の uPA-upar-インテグリン複合体の uPA に結合すると、細胞を離脱させ、upar-ビトリンとインテグリンを破壊します。 ガラスボクセルの相互作用。
再生医療の文脈では、間葉系幹細胞は重篤な臓器損傷の状況で骨髄から動員されるため、多発骨折患者の循環中に見つかる可能性があります。しかし、末期腎不全、末期肝不全、心臓移植後の拒絶反応の発症などの特定の状況では、これらの細胞は血液中で検出できない場合があります[66]。興味深いことに、これらのヒト骨髄由来の間葉 (間質) 前駆細胞は、健康な個人の血液中では検出できません [67]。造血幹細胞（HSC）の動員で起こるものと同様に、骨髄間葉系幹細胞の動員におけるuPARの役割も以前に提案されています。ヴァラバネニら。その結果、uPAR欠損マウスにおける顆粒球コロニー刺激因子の使用がMSCの機能不全を引き起こし、細胞遊走における線溶系の支持的役割が再び強化されたことが示された。さらなる研究では、グリコシルホスファチジルイノシトールにアンカーされた uPA 受容体が、次のような特定の細胞内シグナル伝達経路を活性化することによって接着、遊走、増殖、分化を調節していることも示されています。 、接着キナーゼ（FAK）。
MSC は、創傷治癒においてさらなる重要性を示しています。例えば、プラスミノーゲン欠損マウスは創傷治癒事象に重大な遅延を示し、プラスミンがこのプロセスに決定的に関与していることを示唆している。人間の場合、プラスミンの損失は創傷治癒の合併症を引き起こす可能性もあります。血流の中断は組織の再生を著しく阻害する可能性があり、これがなぜ糖尿病患者においてこれらの再生プロセスがより困難であるかを説明しています。
5. 単球と再生システム
文献によると、創傷治癒における単球の役割については多くの議論が行われています。マクロファージは主に血液単球に由来し、再生医療において重要な役割を果たしています[81]。好中球はIL-4、IL-1、IL-6、およびTNF-αを分泌するため、これらの細胞は通常、損傷後約24〜48時間で創傷部位に浸透します。血小板は、単球の動員とマクロファージと樹状細胞への分化を促進する 2 つのケモカインであるトロンビンと血小板因子 4 (PF4) を放出します。マクロファージの顕著な特徴は、その可塑性、つまり表現型を切り替えて内皮細胞などの他の細胞型に分化転換する能力であり、その後、創傷微小環境におけるさまざまな生化学的刺激に応答してさまざまな機能を示します。炎症細胞は、刺激源である局所分子シグナルに応じて、2 つの主要な表現型、M1 または M2 を発現します。M1 マクロファージは微生物因子によって誘導されるため、より炎症促進効果があります。対照的に、M2 マクロファージは通常、2 型応答によって生成され、抗炎症特性を持ち、通常、IL-4、IL-5、IL-9、および IL-13 の増加によって特徴付けられます。また、成長因子の生成を通じて組織の修復にも関与します。M1 アイソフォームから M2 アイソフォームへの移行は主に、M1 マクロファージが好中球のアポトーシスを引き起こし、これらの細胞のクリアランスを開始する創傷治癒の後期段階によって引き起こされます。好中球による食作用は、サイトカインの産生をオフにし、マクロファージを分極させ、TGF-β1を放出するという一連の現象を活性化します。この成長因子は筋線維芽細胞の分化と創傷収縮の重要な調節因子であり、炎症の解消と治癒カスケードにおける増殖期の開始を可能にします[57]。細胞プロセスに関与するもう 1 つの高度に関連したタンパク質はセリン (SG) です。この造血細胞から分泌される顆粒は、マスト細胞、好中球、細胞傷害性 T リンパ球などの特定の免疫細胞における分泌タンパク質の貯蔵に必要であることがわかっています。多くの非造血細胞もセロトニンを合成しますが、すべての炎症細胞はこのタンパク質を大量に生成し、プロテアーゼ、サイトカイン、ケモカイン、成長因子などの他の炎症性メディエーターとさらに相互作用するために顆粒として貯蔵します。SG 内の負に帯電したグリコサミノグリカン (GAG) 鎖は、細胞、タンパク質、および GAG 鎖に特異的な方法で実質的に帯電した顆粒成分に結合し、その貯蔵を促進できるため、分泌顆粒の恒常性にとって重要であると考えられます。PRP への関与に関して、Woulfe らは以前、SG 欠損が血小板形態の変化と強く関連していることを示した。血小板における血小板第 4 因子、β-トロングロブリン、および PDGF 貯蔵の欠陥。in vitro での血小板の凝集と分泌の低下、および in vivo での血栓症は欠陥を形成します。したがって、研究者らは、このプロテオグリカンが血栓症の主要な制御因子であると思われると結論付けました。
多血小板生成物は、個人の全血を収集して遠心分離し、混合物を血漿、血小板、白血球、および白血球を含む異なる層に分離することによって得ることができます。血小板濃度が基礎値よりも高い場合、副作用を最小限に抑えながら骨と軟組織の成長を促進することができます。自己 PRP 製品の応用は、さまざまな組織損傷の刺激と治癒促進において有望な結果を示し続けている比較的新しいバイオテクノロジーです。この代替治療アプローチの有効性は、生理学的創傷治癒および組織修復プロセスを模倣しサポートする、広範囲の成長因子およびタンパク質の局所送達に起因すると考えられます。さらに、線溶系は組織全体の修復に明らかに重要な影響を与えています。炎症細胞や間葉系幹細胞の細胞動員を変化させる能力に加えて、創傷治癒領域や骨、軟骨、筋肉などの中胚葉組織の再生中のタンパク質分解活性を調節するため、筋骨格系の薬成分の鍵となります。
治癒の促進は、医療分野の多くの専門家によって非常に切望されている目標であり、PRP は、再生イベントの刺激と適切に調整されたタンデムにおいて有望な開発を提供し続ける前向きな生物学的ツールです。しかし、この治療ツールは依然として複雑であるため、特に無数の生理活性因子とそれらのさまざまな相互作用メカニズムおよびシグナル伝達効果を放出するため、さらなる研究が必要です。
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投稿日時: 2022 年 7 月 19 日